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Alomone-鈉離子通道!
lab / 2013-09-04
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Alomone--鈉離子通道

 

--致力于離子通道產品研發20多年的離子通道專家


    Alomone Labs成立于1989年,在離子通道科研工具的研發領域,處于領先地位。Alomone Labs生產項目主要有:新型特異性的離子通道抗體、G蛋白偶聯受體抗體、神經生長因子抗體以及重組蛋白(如神經毒素、神經生長因子)。

本篇,我們從鈉離子通道走進Alomone Labs

 

1、鈉離子通道及其分類

我們知道離子通道主要分為電壓門控離子通道(Voltage-Gated channels)、配體門控離子通道(Ligand-Gated channels)和機械門控離子通道(Mechanogetad channels)三大類,其主要是根據門控機制不同來進行劃分的。

鈉離子通道主要分為電壓門控鈉離子通道Voltage-Gated Sodium channels, VGSCs)、酸質子門控鈉離子通道(Acid-Sensitive Ion channels, ASICs)和濃度門控鈉離子通道(Concentration-Gated Sodium channels, Nac)三大類,其主要是根據鈉離子通道被激活方式的不同進行的劃分。在去極化電壓誘導條件下,電壓門控鈉離子通道可以被激活;在細胞外周圍環境pH值改變的情況下,酸質子門控鈉離子通道被激活;在細胞外鈉離子濃度改變的情況下,濃度門控鈉離子通道可以被激活。

從藥理學角度,根據對河豚毒素(Tetrodotoxin, TTX)敏感性的不同,VGSCs通常可以分為TTX敏感型(TTX-Sensitive, TTX-S)和TTX不敏感型(TTX-Resistant, TTX-R)兩大類。兩者相比,TTX-S在生物體內的分布范圍遠比TTX-R廣泛,幾乎所有的可興奮性細胞膜上都存在,而TTX-R通常選擇性地分布于初級傷害性感受神經元。DRG大直徑神經元主要表達TTX-S型,DRG小直徑神經元即可表達TTX-R型,又能表達TTX-S型。已知的Nav1.1Nav1.2Nav1.3Nav1.4Nav1.6Nav1.7均屬于TTX-S型;Nav1.5Nav1.8Nav1.9屬于TTX-R型。TTX-R通道蛋白的反義寡核苷酸(Antisense ODN)處理可對抗炎癥或神經損傷引起的痛覺過敏或者超敏,因此,TTX-R鈉離子通道有望成為特異性鎮痛藥物的藥理作用靶點。

 

Expression of NaV1.9 in rat embryo DRG

Immunohistochemical staining of formalin frozen rat embryo dorsal root ganglion (DRG) sections with Anti-Nav1.9 antibody (#ASC-017). A. Cells within the 

DRG were stained (see solid line frame enlarged in B) as well as fibers and the area of entry of dorsal root into the spinal cord (see dashed line frame 

enlarged in C). DAPI is used as the counterstain. 

 

Expression of Nav1.8 in rat DRG

Immunohistochemical staining of adult rat dorsal root ganglion (DRG) using Anti-Nav1.8 antibody (#ASC-016). Nav1.8 staining (red) is cytoplasmic and the 

intensity varies among DRG cells. There is a partial overlap in the distribution of Nav1.8 and neurofilament 200 (green).

 

Expression of Nav1.5 in rat heart

Immunohistochemical staining of Nav1.5 in rat myocardium paraffin-embedded sections using Anti-Nav1.5 antibody (#ASC-005), (1:100). Staining is specific for cardiomyocytes while smooth muscles cells in the small vessels 

are negative (red arrows). Hematoxilin is used as the counterstain.

 

 

在基因水平上,科學家研究表明,SCN1ASCN2ASCN3ASCN8A是編碼鈉離子通道α亞基的主要基因。根據α亞基的結構特點,現已克隆得到的VGSCs可以被劃分為9中亞型,分別是Nav1.1-Nav1.9Nav,電壓調控鈉離子通道)。在多種類型的α亞基中,至少有6種存在于DRG內,分別是Nav1.1Nav1.2Nav1.6Nav1.7Nav1.8Nav1.9。目前,已克隆得到的4β亞基,為β1-β4。在正常生理狀態下,β1主要存在于DRG大直徑神經元,β2DRG中不表達,β3主要表達與DRG小直徑神經元。Β3亞基也參與神經病理性疼痛的形成,神經病理性疼痛時,β3DRG大直徑神經元中的表達上調。中樞神經系統(Central nervous system, CNS)含β1(或β3)和β2亞基,而骨骼肌中只含有β1亞基。

 

鈉離子通道主要分類

Channel

Gene

Chromosome

TTX sensitivity

Main tissue distribution

Nav1.1

SCN1A

2q23-24

Yes

CNS

Nav1.2

SCN2A

2q23-24

Yes

CNS

Nav1.3

SCN3A

2q23-24

Yes

CNS (embryonic)

Nav1.4

SCN4A

          17q23-25

Yes

Skeletal muscle

Nav1.5

SCN5A

                     3p21-24 

No

Heart muscle

Nav1.6

SCN8A

                             12q13

Yes

CNS (neuron, glia), PNS

Nav1.7

SCN9A

2q23-24

Yes

PNS (neuron, glia), endocrine cells

Nav1.8

SCN10A

                     3p21-24 

No

PNS

Nav1.9

SCN11A

                     3p21-24 

No

PNS

注:CNS=Central nervous system, PNS=Peripheral nervous system.

 

2、鈉離子通道結構及功能

鈉離子通道約由2000AA組成,是細胞質膜上的一種跨膜糖蛋白,通常由α亞基和多個β基組成,其中α亞基是其基本功能性亞單位。跨膜部分構成四個高度相似的結構域(Domain I-Domain IV),并通過共軛鍵圍城一個中心孔道,N末端和C末端位于細胞膜內。每個結構域又含有6α螺旋跨膜片段(S1-S6),每個跨膜片段含有19-27AAS4片段的AA序列高度保守,為通道的電壓感受器。S5S6之間的AA殘疾暴露于細胞膜外,是外源性調節因子與鈉離子通道蛋白介個理想靶點(如TTXConotoxin等)。研究表明,在以爪蟾卵細胞為表達體系的細胞上,α亞基可單獨表達并具有鈉離子通道活性;而β只有與α亞基通過各種方式共表達,才具有鈉離子通道活性。βα亞基具有輔助功能,且調控通道的動力學性質及電壓門控性。

不同種鈉離子通道構象的共同特征是:多個α螺旋跨膜排列組成通道,每個通道由離子選擇性濾器、活化閘和失活閘門3個富含極性AA殘基側鏈的控制部分組成。當膜電位發生改變時,極性基團的運動促使通道局部構象發生改變,從而導致通道的開放、關閉或失活,產生門控電流。

通常情況下,鈉離子通道處于備用狀態、激活狀態和失活狀態三種功能狀態之一。細胞在靜息狀態下時,鈉離子通道關閉,通道處于備用狀態,此時通道對刺激可以發生反應兒迅速開放;細胞受到刺激時,鈉離子通道開放,通道處于激活狀態,此時鈉離子可以通過通道進行擴散。鈉離子通道活化時間常數小于1ms,去極化引起鈉離子通道開放后約在2ms內,通道失活。此時鈉離子通道無任何活性,失活狀態約持續數毫秒后,鈉通道進入備用狀態。如在通道開放期間,從膜內側施加蛋白水解酶可以阻止通道失活,也就是孔道內端有蛋白質的失活門。鈉離子通道所在的功能狀態,決定著其是否具有發生動作電位的活性。

鈉離子通道分布范圍廣泛,及各種鈉通道的功能也具有相似性,主要功能有:1)對于各種可興奮性細胞如神經元、心肌細胞、骨骼細胞和內分泌細胞等,調控去極化的鈉離子通道與調控復極化和維持靜息電位的鉀離子通道共同決定著細胞的興奮狀態;2)鈉離子通道與鉀離子、鈣離子、氯離子通道和某些非選擇性陽離子通道共同參與突觸傳遞,對神經沖動的傳到具有重要作用;3)根據環境滲透壓的高低,與氯離子、有機溶劑、水分通過進出細胞調節細胞體積大小,從而維持細胞正常體積。研究表明,鈉離子通道在痛覺的產生及調控中發揮著重要作用。許多電生理電壓鉗及膜片鉗實驗表明,陣痛的藥理作用機制之一是通過抑制神經元鈉離子通道,來達到阻斷興奮傳導的作用。多肽類生物霉素(如芋螺毒素)為離子通道的研究提供了豐富的資源,每種芋螺的毒液中含有50-200中多肽分子,為新型鈉離子通道蛋白阻斷因子的篩選提供了理想的資料庫。

 

3、鈉離子通道疾病類型

3.1神經系統鈉離子通道病

在神經軸突中的鈉離子通道功能結構改變也就是基因突變可改變鈉離子通道的正常功能,使通道激活、快速失活或慢速失活發生障礙,從而導致感覺和運動障礙等疾病,例如多發性硬化癥、癲癇、腦卒中、外周經性疾病和神經性疼痛等。

3.2心肌鈉離子通道病

心臟鈉離子通道是以后總由4個同源結構域(DI-DIV)組成的含2016AA的跨膜蛋白,其中每一個同源結構域包含6個跨膜片段(S1-S6)。而基因SCN5A與原發性心電疾病有關,它可誘發Brugade綜合征(BrS)、第三類長QT間隔癥3型(LQT)、進行性心肌傳到缺陷(PCCD)和原發性新式纖顫(IVF)等疾病。

3.3骨骼肌鈉離子通道病

成年人骨骼肌鈉離子通道α亞基的編碼基因一旦發生突變后造成一組臨床上癥狀相似的遺傳疾病,研究資料表明人類染色體17q23位上鈉離子通道α亞基SCN4A基因突變可誘發高血鉀性周期性麻痹、先天性肌強直病、鉀離子惡化性肌強直病以及非典型肌強直病等疾病。

 

常見鈉離子通道病及其基因定位和突變基因列表

鈉離子通道疾病類型

基因定位

突變基因

熱性驚厥伴全面性癲癇疊加

2q24

SCN1A

19q13.1

SCN1B

2q21-33

未確定

5q14-15

FEB4

高鉀周期性癱瘓

17q23.1-25.3

SCN4A

先天性副肌強直及變異型

17q23.1-25.3

SCN4A

先天性副肌強直/高價周期性癱瘓

17q23.1-25.3

SCN4A

先天性副肌強直無遇冷麻痹

17q23.1-25.3

SCN4A

鉀加重性肌強直

17q23.1-25.3

SCN4A

波動性肌強直和非典型肌強直

17q23.1-25.3

SCN4A

低鉀周期性癱瘓

17q23.1-25.3

SCN4A

 

4、鈉離子通道相關產品

 

鈉離子通道相關抗體列表

品名

貨號

應用

種屬

規格

Anti-NaV1.1 

ASC-001

IC | IH | IP | WB | IFC*

H | M | R

50ul | 0.2ml

Anti-NaV1.1-ATTO-594 

ASC-001-AR

IH | FC* | IC*

H | M | R

50ul

Anti-NaV1.2 

ASC-002

IC | IH | IP | WB | IFC*

H | M | R

50ul | 0.2ml

Anti-NaV1.2-ATTO-594 

ASC-002-AR

IH | FC* | IC*

H | M | R

50ul

Anti-NaV1.2 

AGP-026

WB | IC* | IFC* | IH* | IP*

H | M | R

50ul | 0.2ml

Anti-NaV1.3 

ASC-004

IC | IH | IP | WB | IFC*

H | M | R

50ul | 0.2ml

Anti-NaV1.4 

ASC-020

WB | IC* | IFC* | IH* | IP*

H | R | M*

50ul | 0.2ml

Anti-Human NaV1.5 

ASC-013

IC | IFC | IH | WB | IP*

H | R | M*

50ul | 0.2ml

Anti-NaV1.5 

ASC-005

IC | IFC | IH | WB | IP*

H | M | R

50ul | 0.2ml

Anti-NaV1.5 

AGP-008

WB | IC* | IFC* | IH* | IP*

H | M | R

50ul | 0.2ml

Anti-NaV1.6 

ASC-009

IC | IH | WB | IFC* | IP*

H | M | R

50ul | 0.2ml

Anti-NaV1.7 

ASC-008

IC | IH | WB | IFC* | IP*

H | M | R

50ul | 0.2ml

Anti-Nav1.7-ATTO-633 

ASC-008-FR

IH | IC* | IFC*

H | M | R

50ul

Anti-NaV1.8

ASC-016

IC | IH | WB | IFC* | IP*

H | R | M*

50ul | 0.2ml

Anti-Nav1.8-ATTO-594 

ASC-016-AR

IH | IC* | IFC*

H | R | M*

50ul

Anti-NaV1.8 

AGP-029

WB | IC* | IFC* | IH* | IP*

R | H* | M*

50ul | 0.2ml

Anti-NaV1.9 

ASC-017

IC | IH | WB | IFC* | IP*

H | R | M*

50ul | 0.2ml

Anti-Nav1.9 

AGP-030

IH | WB | IC* | IFC* | IP*

R | H* | M*

50ul | 0.2ml

Anti-Pan NaV 

ASC-003

IC | IH | IP | WB | FC*

H | M | R

25ul | 50ul | 0.2ml

Anti-Pan Nav 

AGP-007

WB | IC* | IFC* | IH* | IP*

H | M | R

50ul | 0.2ml

Anti-NaVβ1 (extracellular) 

ASC-041

IC | IH | LCI | WB | IFC* | IP*

M | R | H*

25ul | 50ul | 0.2ml

Anti-NaVβ2 

ASC-007

IH | WB | IC* | IFC* | IP*

H | M | R

25ul | 50ul | 0.2ml

Anti-Navβ4 (extracellular) 

ASC-044

IH | WB | IC* | IFC* | LCI*

H | M | R

50ul | 0.2ml

Anti-Sodium Leak Channel Non-Selective Protein (Nalcn) (extracellular)

 

ASC-022

WB, IC*, IFC*, IH*, IP*, LCI*

H | M | R

50ul | 0.2ml

TTX-Resistant NaV Channel Antibody Explorer Kit

AK-223

TTX-Sensitive NaV Channel Antibody Explorer Kit

AK-224

Epithelial Na+ Channels (ENaC)

Anti-ENaCβ

ASC-019

IH | WB

M | R

50ul | 0.2ml

Anti-ENaCγ 

ASC-011

WB

R

50ul | 0.2ml

Anti-ENaCα (extracellular) 

ASC-030

WB

H | M | R

50ul | 0.2ml

Acid-Sensing Ion Channels (ASIC)

Anti-ASIC1

ASC-014

IH | WB

R

25ul | 50ul | 0.2ml

Anti-ASIC2a

ASC-012

WB

R

50ul | 0.2ml

Anti-ASIC3 

ASC-018

WB

R

50ul | 0.2ml

Anti-ASIC4 

ASC-015

WB

R

50ul | 0.2ml

ASIC3 Channel Antibody and Membrane Lysate Kit 

LK-100

 

鈉離子通道相關Blockers列表

品名

貨號

品名

貨號

品名

貨號

Voltage-Gated Na+ Channels Blockers

A-803467

A-105

Ambroxol hydrochloride

A-145

BDS-I 

B-400

Bupivacaine hydrochloride 

B-125

Carbamazepine 

C-105

Ceratotoxin-2 

STC-100

Co 102862 

C-160

µ-Conotoxin GIIIB 

C-270

µ-Conotoxin KIIIA 

C-280

µ-Conotoxin PIIIA 

STC-400

µ-Conotoxin SIIIA 

STC-450

GsMTx-4 

STG-100

GTx1-15 

STT-300

Hainantoxin-III 

STH-120

Haplotoxin-2 

STT-200

Huwentoxin-IV 

STH-100

Jingzhaotoxin-III 

STJ-200

Jingzhaotoxin-V 

STJ-050

Jingzhaotoxin-XII 

STJ-100

KC 12291 hydrochloride 

K-105

Lidocaine 

L-105

Lidocaine hydrochloride 

L-145

Lorcainide HCl 

L-135

Mepivacaine hydrochloride 

M-110

Mexiletine hydrochloride 

M-115

Orphenadrine citrate salt 

O-100

Orphenadrine hydrochloride 

O-101

Oxcarbazepine 

O-105

Phrixotoxin-3 

P-720

Pilsicainide hydrochloride 

P-145

ProTx-I

STP-400

ProTx-II 

STP-100

Pterinotoxin-1 

STT-100

Pterinotoxin-2 

STT-150

QX-222•Cl- 

Q-200

QX-314•Br- 

Q-100

QX-314•Cl- 

Q-150

Ralfinamide mesylate 

R-105

Ranolazine 

R-110

Tetrodotoxin (citrate free) 

T-500/T-550

VSTX3 

STT-350

Tolperisone hydrochloride 

T-115

TTX-Resistant NaV Channel Blocker Explorer Kit

EK-106

TTX-Sensitive NaV Channel Blocker Explorer Kit

EK-105

Acid-Sensing Ion Channels (ASIC) Blockers

APETx2 

RTA-100

Psalmotoxin-1 

STP-200

Amiloride hydrochloride 

A-140

Epithelial Na+ Channels (ENaC) Blockers

Amiloride hydrochloride 

A-140

 

 

 

 

 

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